Книга Таинственный геном человека - Фрэнк Райан

Все это кажется мешаниной конкурирующих процессов, и действительно было бы так, если бы эволюция происходила случайным способом. Но благодаря Дарвину мы понимаем, что все происходит иначе. Мощная сила, которую Дарвин назвал естественным отбором, выбирает изменения наследственности, повышающие шансы на выживание, и отбрасывает те, которые их уменьшают. Выживание (а значит, и воспроизведение себе подобных) регулирует все механизмы, которые участвуют в этих конкурирующих процессах. История нашего постоянно развивающегося генома предполагает, что каждый из нас с геномной точки зрения уникален.

В первую очередь, мы уникальны потому, что все люди, кроме генетических близнецов, наследуют случайное сочетание генов двух разных людей — своих родителей. Смешение родительских геномов заложено уже в самом способе формирования зародышевых клеток из яйцеклеток и сперматозоидов наших отца и матери. Оно происходит в процессе, называемом мейозом, когда хромосомы вытягиваются параллельно друг другу, делятся на фрагменты и обмениваются ими. Этот процесс половой гомологической рекомбинации объясняет, почему братья или сестры, родившиеся у одной пары, не идентичны друг другу. Одинаковыми генами обладают только монозиготные близнецы, потому что они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Но сейчас, после всего, что мы узнали об эпигенетике, мы понимаем, что ко времени рождения даже у них имеются различия в эпигенетических системах регуляторного контроля. Если бы мы решили изучить их геномы в течение жизни, мы заметили бы, что они сильно различаются, так как их эпигенетические системы реагируют на различные внешние стимулы.

Главной областью генома, отвечающей за нашу уникальность, является участок, который мы регулярно посещали во время нашего путешествия, — комплекс тканевой совместимости. Расположенный в хромосоме 6, он содержит более сотни генов, кодирующих белки, и обеспечивает нашему организму иммунную защиту, а также антигенную идентичность, в частности, в процессе переливания крови или пересадки органов. Ни один другой участок генома не определяет нас более точно, чем этот. Наша генетическая идентичность начинается с развития эмбриона в материнской утробе и постоянно изменяется под воздействием микробов в течение всей жизни. Из-за повреждений или отклонений в этом участке возникают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка и диабет в раннем возрасте.

Мы знаем, что каждый раз при копировании генома для формирования половых клеток возникают небольшие ошибки. Эти мутации не являются результатом естественного отбора, и благодаря им появляются снипы, гаплотипы и гаплогруппы, позволяющие историкам отслеживать происхождение и мутации популяций.

При зачатии от каждого родителя нам достается половина генома, включая значительное количество однонуклеотидных полиморфизмов, или снипов. Примерно половина нашего генома вместе со снипами совпадает с геномами наших братьев и сестер. Если у вас есть идентичный близнец, то ваше эмбриологическое развитие началось с одинакового набора генов и снипов. Точно так же четверть вашего генома совпадает с геномом ваших бабушки или дедушки, одна восьмая — с геномом прадеда или прабабки и т. д. Но в этой упорядоченной системе есть потенциал для изменений. Геном настолько велик, что при его копировании неизбежно будут возникать мелкие ошибки. Эти ошибки обеспечивают отличие наших генетических последовательностей от тех, которые мы унаследуем от родителей.

Полное секвенирование генома позволило выявить частоту мутаций генома в целом. Два поколения (родителей и детей) разделяют около 70 новых мутаций. Большая их часть располагается вне 1,5 % участка генома, отвечающего за кодирование белков. В этой области одна мутация возникает в среднем каждые шесть поколений. Большая часть мутаций наблюдается в вирусных и эпигенетических регуляторных участках. Мы скоро вернемся к этому вопросу, но пока что я хочу продолжить разговор о мутационных изменениях. В рамках таких изменений у меня и у вас появляются снипы, уникальные для нашего генома. Именно наличие у генома подобных свойств сделало возможным существование метода так называемой ДНК-дактилоскопии.

* * *

Метод генетической дактилоскопии известен как способ установления родственных связей, например в тестах на отцовство, а также определения личности преступников. До 1980-х годов работа криминалистов в основном строилась на отпечатках пальцев, но часто преступники их не оставляли. Генетическое профилирование дает такую же точность идентификации, но для этого достаточно капли слюны, крови или спермы либо кусочка ткани организма, включая кости. Но чтобы этот метод мог работать, следовало решить проблему технологического характера. Ни у одного криминалиста нет времени на скрининг всего 6,4 миллиарда нуклеотидов в поисках индивидуальных отличий того или иного генома. Необходимо было создать простую и надежную систему автоматического скрининга, способную находить различия между людьми с такой же точностью, как дактилоскопия. В 1985 году такую систему разработал британский генетик из Лестера Алек Джеффрис.

Джеффрис сделал открытие случайно, изучая различия в последовательностях ДНК между членами семьи одного из сотрудников его лаборатории. Он обратил внимание на странно выглядящие последовательности ДНК из повторяющихся участков генома — длинные вирусные последовательности, разбросанные по хромосомам. То тут, то там ему встречались области ДНК, содержащие повторы одной и той же группы нуклеотидов. Такие повторы были нередки в геноме в целом, но их расположение в хромосомах и фактическое количество варьировались в зависимости от человека.

Если бы мы решили посетить такую последовательность на нашем волшебном поезде, то сделали бы остановку около освещенного участка пути и обратили внимание на четыре шпалы, с которых он начинается. Например, это могут быть Т, Ц, А и Г. Двигаясь вдоль полотна, мы увидим, что последовательность ТЦАГ повторяется, например, еще три раза. Поскольку эти повторы возникают парами, они называются тандемными. Джеффрис отметил, что они не играют роли в трансляции ДНК в белок, или, если говорить более современным языком, в геномной (генетической или эпигенетической) регуляции. Такие последовательности должны были игнорироваться естественным отбором, так как они не играют роли в выживании особи или ее способности к воспроизводству. Если исследовать геномы множества людей в одной популяции на предмет тандемных повторов, можно заметить, что они будут существенно различаться. Среди братьев и сестер (кроме однояйцовых близнецов) сходство больше, но даже у них будут присутствовать различия, вызванные половой гомологической рекомбинацией. Говоря об этой ситуации, ученые используют понятие «переменное количество тандемных повторов», или VNTR.

Затем Джеффрис разработал простую методику, основанную на количестве повторов в десяти различных локациях VNTR, разбросанных по хромосомам. Почему именно в десяти? В данном случае мы можем использовать тот же простой математический принцип, что и ранее при определении количества нуклеотидов, которые должны присутствовать в пересекающихся областях фрагментов хромосом для их точного соединения. Десяти локусов, в которых может встречаться от 1 до 4 повторов, более чем достаточно для точного установления личности. Затем Джеффрис добавил простой генетический тест, чтобы определить, являлся ли носитель генетической информации мужчиной или женщиной. Как и следовало ожидать, эффективность генетического скрининга существенно повысилась за счет ПЦР, ведь теперь для выявления совпадения требовалось лишь небольшое количество материала, содержащего ДНК. Так криминалисты получили поразительно точный инструмент для установления личности, основанный на геномной уникальности каждого человека. Теперь необходимые доказательства можно получить из мазка крови, капли другой органической жидкости, одного волоса или клеток кожи, то есть из различных материалов, которые часто находятся на месте преступления. Оставалось лишь доказать на практике, что новая генетическая методика может быть такой же эффективной, как и традиционная дактилоскопия.