Книга Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать - Алексей Аркадьевич Макарушин

их отношении интенсивной аутоиммунной атаки.

В здоровом состоянии головного мозга отношений между центральной нервной системой и центральной, если так можно выразиться, иммунной системой, как считалось, нет вовсе, а частные локальные задачи иммунитета в головном мозге решают фагоцитирующие клетки микроглии – неизменные спутники нейронов головного мозга.

Кипнис в своих представлениях исходил в первую очередь из ряда клинических наблюдений и лабораторных экспериментов, показывающих наличие функциональной связи мозга и иммунной системы в состояниях целостности гематоэнцефалического барьера. Например, подавление адаптивного иммунитета, как клеточного, так и гуморального, в мышиных моделях бокового амиотрофического склероза и болезни Альцгеймера ухудшает течение заболевания. В мышиных моделях посттравматического стрессового расстройства (имеются ввиду психологические травмы у таких модельных мышей, а это где-то в среднем 10 % от популяции, стресс от запаха хищника сохраняется дольше обычного, до нескольких дней или даже недель вместо минут или часов) вероятность его развития у мышей со скомпрометированным адаптивным иммунитетом в несколько раз выше, чем у полностью здоровых мышей.

В отношении людей можно отметить, что клинические наблюдения многих психиатров и дерматологов позволяют обсуждать, например, наличие особого «псориатического характера» (или психотипа), на фоне которого заметно повышается вероятность развития собственно кожных проявлений псориаза, очень своеобразного мультисистемного аутоиммунного заболевания. Эту взаимосвязь психоневрологической сферы и иммунной на уровне патофизиологии кожи при псориазе можно предположить и в особых отношениях между болевыми сенсорными нейронами в коже и кожными дендритными клетками, когда открываемые посредством болевого раздражения ионные каналы болевых рецепторов одновременно активируют и прилежащие дендритные клетки, способные далее посредством провоспалительного интерлейкина-23 активировать нацеленные на кожные аутоантигены Т-хелперы-17 (что продемонстрировано, правда, пока только в мышиной модели псориаза (Riol-Blanco L. et al., 2014).

Однако оставались совершенно непонятными молекулярно-биологические механизмы, через которые происходят коммуникации иммунокомпетентных клеток из системного оборота организма и нейронов центральной нервной системы. Джонатан Кипнис с коллегами попытались найти скрытый «черный вход» в центральную нервную систему для молекул и клеток иммунной системы. В конце концов стараниями его исследовательской группы и ряда других групп были найдены даже две ранее неведомые «двери» в ЦНС.

Первая «дверь» – на выход из центральной нервной системы – представляет собой развитую сеть лимфатических сосудов в мягких мозговых оболочках, непосредственно соприкасающихся с нервной тканью мозга. Эта сеть в последние годы обнаружена у всех позвоночных, начиная с рыб. Через нее иммунные клетки вне ЦНС могут получать информацию о повреждениях (опасностях) в головном мозге в обход гематоэнцефалического барьера.

Вторую «дверь» – на вход в ЦНС – открыли Стивен Голдман и Майкен Недегард (Steven Goldman and Maiken Nedergaard), оба работавшие одновременно в Рочестерском и Копенгагенском университетах (Голдман С. и Недергард М., 2016). Речь идет о дополнительной сети каналов в головном мозге, по которым ликвор (спинномозговая жидкость) поступает к нейронам, и, забирая от них белки-продукты их специфического метаболизма (зачастую токсические для нейронов), выводит их из головного мозга. Эту систему «канализации» Голдман и Недергард назвали глифатической (глия+лимфатическая система). Ее архитектура создается глиальными клетками-астроцитами по периферии сосудов головного мозга, точнее их ножками-отростками, образующими своего рода дополнительную оболочку вокруг сосудов, чем-то напоминающую систему, образуемую ножками подоцитов вокруг капилляров почечных клубочков. Сходство дополняет обилие специальных водопроводящих каналов как в ножках почечных подоцитов, так и мозговых астроцитов.

Между оболочкой из ножек астроцитов и сосудами мозга образуется особое периваскулярное пространство, связанное, с одной стороны, с подпаутинным пространством оболочек головного мозга и системой циркуляции ликвора, с другой – с одновременно открытой первой «дверью» в ЦНС, сетью лимфатических сосудов, замыкающихся на лимфатические узлы, наполненные разнообразными иммунокомпетентными клетками. В это периваскулярное пространство попадают многочисленные крупномолекулярные метаболиты нейронов, включая специфические белки типа бета-амилоида, накопление которых в мозговой ткани служит ведущим морфологическим признаком болезни Альцгеймера.

Следствием сверхвысокой специализации нейронов головного мозга на обработке сигналов является передача ими функций утилизации своих биологических отходов на аутсорсинг своей глиальной свите или вообще удаленным структурам, чем внутри остальных «обычных» клеток занимаются убиквитинзависимые инструменты или механизмы аутофагии. Как предполагается, даже свои «испорченные» митохондрии нейроны сами не утилизируют, а выбрасывают целиком наружу, где они поглощаются фагоцитирующей микроглией и, в принципе, могут стать инициаторами формирования ее тренированного иммунитета с далеко идущими клиническими последствиями. Важной особенностью периваскулярного пространства оказалась зависимость размера его просвета от фаз активности головного мозга: во время сна, когда активность коры головного мозга переключается от коммуникаций с внешним миром на коммуникации с миром внутренним (по меньшей мере, кишечником и его микрофлорой, согласно висцеральной теории сна, УПС: глава VIII), просвет его увеличивается, и ток жидкости возрастает. Благодаря этому в мозг входит больше афферентной информации от иммунных клеток мозговых оболочек (например, через цитокины – интерферон-гамма, интерлейкин-1-бета, приходящий также от кишечной микрофлоры), и еще больше выходит в виде продуктов метаболизма нейронов, потенциально не менее биологически активных, чем метаболом (совокупность метаболитов) кишечной микрофлоры. То есть во время сна расширяются каналы коммуникации головного мозга не только с кишечной холобионтной группой, но и с иммунной системой.

Нарушения сна, соответственно, самым критичным образом влияют на иммунную систему не только опосредованно, через нарушения коммуникаций по оси мозг-кишечник, но и самым прямым образом – через специфические молекулы, выделяемые непосредственно нейронами и воспринимаемые клетками иммунитета. Взаимное влияние сна и реакций иммунной системы настолько глубоко эшелонировано, что позволяет считать их единым блоком реципрокных взаимоувязанных отношений (Del Gallo F., Opp M. R. and Imeri L., 2014).

Джонатан Кипнис обращает особое внимание на тот факт, что некоторые цитокины, основные сигнальные молекулы межклеточных коммуникаций иммунной системы, действуют непосредственно на нейроны, вызывая изменения нервной деятельности вплоть до сдвигов в поведенческих реакциях. Так, повышение уровня интерлейкин-1-бета вызывает «болезненное поведение», комплекс симптомов, включающих потерю аппетита, сонливость и стремление избегать социальных взаимодействий. Интерферон-гамма из Т-клеток лимфатических оболочек прямо воздействует на нейроны префронтальной коры, определяющие социальное поведение. Отсутствие Т-клеток или интерферона вызывает гиперактивность нейронных сетей, с последствиями вплоть до социальных нарушений поведения. Интерлейкин-17 также напрямую взаимодействует с нейронами коры головного мозга, формируя поведение по типу расстройств аутистического спектра. Из подобных наблюдений – свидетельств прямого сообщения сигналов от иммунных клеток нейронам – Кипнис высказывает предположение, не является ли иммунная система «седьмым» органом чувств, вслед за обонянием, осязанием, зрением, слухом, вкусом и проприорецепцией (ощущением позы и движения)?

Можно отметить, что даже если это и так, то «классическая» иммунная система также оказывается в некоем смысле обратно «привилегированной» по отношению к нервной. В отличие от клеток иммунной системы, прямо воспринимающих сигналы от мозга в виде его метаболитов, а потенциально и различных PAMP- или DAMP-молекул «традиционные» системы рецепции органов чувств не имеют