Книга Эпигенетика. Управляй своими генами - Михаил Гаврилов
Шрифт:
Интервал:
Закладка:
Однако существуют и другие долгосрочные последствия у потомства, которые сохраняются в течение зрелого возраста и не могут быть объяснены прямым перинатальным воздействием этих соединений.
Хирабара и др. (2013) показали, что кормление крыс рыбьим жиром в течение 2 поколений приводило к снижению уровня гликемии и повышению чувствительности к инсулину в поколении G2 (второе поколение).
Потребление омега-3 ПНЖК беременной самкой обратно коррелирует с массой тела потомства у грызунов (малое количество омеги-3 в рационе матери приводит к низкой массе тела у потомства), а более высокое потребление омеги-3 положительно коррелирует с ослаблением метаболического синдрома (больше омеги-3 – меньше риски ожирения, сахарного диабета 2-го типа и др. заболеваний) (Касби-Чадли и др., 2014).
У детенышей ДГК, употребляемая матерью во время беременности, благоприятствовала социальному поведению потомства (детеныши были более общительными после кормления грудью) и улучшала их выздоровление после воспалительного заболевания (Клоард, 2015).
У людей наблюдательные или интервенционные исследования не дают однозначных результатов. В то время как, по-видимому, не существует связи с уровнем потребления беременными женщинами омега-3 ПНЖК и индексом массы тела ребенка (ИМТ), отложением жира или ожирением у людей (Видокович, 2016), существует связь с аллергическими заболеваниями и астмой в детском возрасте (потребление омега-3 ПНЖК снижало количество этих заболеваний у детей) (Бест и др., 2016).
Исследование на людях также показало, что прием омега-3 ПНЖК во время беременности связан с более низким систолическим артериальным давлением и снижением жесткости аорты у детей (это говорит о снижении рисков гипертонической болезни), не принимавших омега-3 ПНЖК в виде препаратов (Бриант и др., 2015).
Несоответствие результатов на животных и людях может быть вызвано тем, что рацион человека является более сложным, чем диеты модельных животных, что может привести к размыванию эффектов ПНЖК. Кроме того, у людей на конечный результат влияния ПНЖК могут влиять генетические полиморфизмы.
Существует несколько исследований, показывающих, что омега-3 ПНЖК может изменять глобальное метилирование ДНК, либо in vivo, либо in vitro, или состояние метилирования промотора определенных генов.
В исследовании 2014 г. было показало, что поступление омега-3 ПНЖК из пищи у коренных жителей Аляски приводило к различным эффектам метилирования 27 CpG-островков (Аслибикян и др., 2014). Исследование было проведено на 185 лицах обоего пола, и в общей сложности было обследовано около 470 000 островков CpG.
Омега-3 ПНЖК модифицировали состояние метилирования ДНК в моноцитах пуповинной крови при добавлении матерям 400 мг/сут ДГК во время беременности от 8 до 12 недель до родов. Уровни метилирования промоторов Т-генов были модифицированы добавлением омега-3 ПНЖК, а также был изменен баланс Th1/Th2 у детей раннего возраста (Ли и др., 2013).
В другом исследовании на крысах, у которых в питании было либо много рыбьего жира, либо его не было, было показано, что присутствие в рационе омега-3 ПНЖК могло изменять глобальное состояние метилирования и предотвращать снижение метилирования, вызванное диетой с высоким содержанием насыщенных жиров, в промоторе PPARg2 (Амарал и др., 2014).
Хирабара и др. (2013) показали, что у мышей, которым в пищу добавляли рыбий жир, в течение 2 поколений, глобальное метилирование ДНК было снижено в течение 2 поколений.
Модификации метилирования чаще всего изучаются на конкретных генах. Например, у пациентов с заболеваниями почек, употребление 4 г в сутки омега-3 ПНЖК в течение 8 недель меняло промоторы метилирования FADS2 и ELOVL5 в моноцитах периферической крови. Эти гены связаны с преобразованием альфа-линоленовой кислоты (АЛК) в ЭПК. Изменения были значительными и различались в зависимости от пола (Хойле и др., 2014).
Еще один пример, показавший, что добавление омега-3 ПНЖК в пищу может изменять уровень метилирования конкретных генов: когда самок крыс во время беременности и лактации кормили пищей, дополненной АЛК (альфа-линоленовой кислотой), промотор гена FADS2 печени самок и Интрон I были гиперметилированы, и была отмечена отрицательная связь между гиперметилированием и экспрессией FADS2. Точно так же промотор FADS2 был гиперметилирован в печени потомства в степени, сопоставимой с материнской (Никулеску и др., 2013).
Не и др. (2014) показали, что у крыс суточное введение АЛК в период беременности и лактации изменяло экспрессию нескольких генов в мозге потомства и снижало метилирование промотора метил-CpG связывающего белка 2.
У крыс линии Sprague Dawley (линия беспородных крыс-альбиносов вида Rattus norvegicus (Серая крыса), широко используемых в медицинских исследованиях, добавление омега-3 ПНЖК в рацион уменьшило метилирование промотора экзона IV BDNF (белок – фактор роста нейронов), полученное на западной (фастфудной, некачественной) диете. Это метилирование было связано как с повышенной тревожностью, так и с нарушением поведения с другими крысами и коррелировало с экспрессией генов и содержанием белка (Тиаги и др., 2015). Другими словами, добавление омеги-3 в рацион сделало этих животных менее тревожными и более общительными друг с другом.
In vitro (технология в «пробирке», за пределами живого организма) также было описано влияние омега-3 ПНЖК на метилирование ДНК. Показано, что добавление к культуре лейкозных (опухолевых) клеток U937 ЭПК вызывает деметилирование одного участка CpG, что приводит к снижению пролиферации (роста опухолевых клеток). Ранее был получен результат, что ЭПК может в тех же клетках индуцировать деметилирование интрона 1 HRas (Кессарелли, 2014).
Если эксперименты на животных и исследования in vitro подтверждают влияние омега-3 ПНЖК на метилирование ДНК, то выводы менее однозначны в исследованиях на людях. Недавнее исследование показало сложность этого вопроса, изучив влияние омега-3 ПНЖК на метилирование промотора интерлейкина-6 (IL-6) (интерлейкин 6 – мультифункциональный цитокин, имеющий противовоспалительное и провоспалительное действие) (Ma и др., 2016). Эффект омега-3 ПНЖК зависел от генетических вариантов: в гетерозиготах для аллеля IL-6 более высокие уровни омеги-3 коррелировали с более низким метилированием на промоторе IL-6, но не в гомозиготах. Таким образом, эффекты омега-3 ПНЖК могут быть модифицированы однонуклеотидными полиморфизмами. Сложность человеческой ситуации либо из-за ее генетики, либо из-за ее питания приводит к несколько противоречивым результатам, но не должна маскировать или исключать возможность того, что омега-3 ПНЖК могут действовать на состояние метилирования ДНК.
МикроРНК (miR) могут регулировать транскриптом и, следовательно, физиологию клетки. Учитывая широкий спектр эффектов жирных кислот, гипотеза о том, что эти компоненты могут влиять на экспрессию miR, была проверена на нескольких моделях, охватывающих различные области.
