Книга Эпигенетика. Управляй своими генами - Михаил Гаврилов

Под влиянием ранних стрессовых воздействий у плода (и новорожденного) на всю жизнь устанавливается особый нейробиологический механизм. Он заключается в том, что ребенок в дальнейшем будет реагировать на стресс быстрее, станет более уязвимым от него. Большое количество исследований в этой области проводилось на крысах. Во время беременности крысам создавали различные стрессовые условия, дальше ученые наблюдали, какие эпигенетические изменения происходили у крыс-матерей и их детенышей (в утробе, после рождения, в период взросления и во взрослом возрасте).

Так, например, у взрослых самок крыс, перенесших стресс, будучи беременными, обнаруживается пониженная плотность рецепторов к различным гормонам в гиппокампе, что может иметь значение для всей последующей регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС). Пониженная плотность рецепторов к гормонам будет проявляться в нарушении работы эндокринной (гормональной) системы.

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система играет крайне важную роль в поддержании гормонального баланса организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением производства адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кортикостероидов, участвующих в обменных процессах.

Нарушение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы способствует развитию постоянного воспаления из-за длительного дефицита кортикостероидов при хроническом стрессе. В свою очередь воспаление приводит к различным нарушениям в организме, в том числе и в мозге.

Стрессовые воздействия в период беременности у крыс приводят к тому, что новорожденные крысята при взрослении проявляют постоянно повышенную активность ГГАС. Также у них могут проявляться нарушения регуляции ГГАС по механизму обратной связи. Эти неблагоприятные последствия связаны с торможением экспрессии гена рецептора к кортизолу в структурах гиппокампа. Этот ген является главной структурной мишенью для кортизола в мозге. Если он не работает, кортизол вредит мозгу.

Стресс во время беременности формирует у потомства нарушения производства еще одного важного нейрогормона – окситоцина. Окситоцин известен как гормон, помогающий социальному взаимодействию, его недостаток приводит к снижению необходимых социальных контактов, к изоляции в обществе.

Пренатальный стресс также активизирует экспрессию гена, отвечающего за синтез кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ) в амигдале (миндалине). Последнее может иметь крайне важное значение, поскольку эта структура участвует в механизмах активации ГГАС и на поведенческом уровне отвечает за эмоциональные реакции страха, депрессии, агрессии и реакции, связанные с социальным доминированием или подчинением. Эти нарушения и повреждения, как показывают исследования, связаны с эпигенетическими явлениями. Так, у взрослых животных, перенесших стресс во время беременности, наблюдается более выраженное метилирование промотора гена рецептора кортизола в гиппокампе и снижение метилирования промотора гена КРГ в гипоталамусе и амигдале, с соответствующими изменениями транскрипции генов, что с физиологической точки зрения означает гиперактивность ГГАС. Причем это наблюдалось только у самцов, которые отличаются более высокой агрессивностью и выраженным реагированием на стресс, но не у самок. Таким образом, некоторые половые различия также могут быть обусловлены эпигенетикой.

Похожие данные получены на людях: депрессия матери во время беременности оказывает влияние на уровень метилирования промотора гена рецептора к кортизолу в клетках пуповинной крови, что сочетается с повышенным выбросом кортизола в слюну при стрессе, то есть значительно повышенной реактивностью ГГАС у новорожденных.

У матерей с депрессией во 2-м триместре беременности и у их потомства в крови при рождении наблюдалось снижение метилирования промотора гена транспортера серотонина. Таким образом, депрессия матери программирует работу систем, реагирующих на стресс, и нейромедиаторных систем, имеющих отношение к депрессии, в организме их детей.

Данные исследований на приматах и на людях свидетельствуют, что такое метилирование имеет системный характер, затрагивая как клетки крови, так и клетки мозга.

Метилирование, выявляемое при рождении в крови, проявляется в течение всей жизни в гиппокампе и затрагивает гены, отвечающие за работу иммунной системы. Таким образом, стресс плода в утробе и депрессия у матери – причина целого ряда структурных и функциональных нарушений мозга, потенциально ведущих к психическим расстройствам, и эпигенетические метки играют в этих нарушениях важную роль.

После рождения вся жизнь новорожденного (будь это детеныш животного или новорожденный ребенок) зависит от матери. Мать кормит, защищает от врагов и напастей, дает тепло, обеспечивает покой и социальную поддержку. Целый ряд интересных исследований на грызунах позволил выявить, как контакт с матерью и материнская забота влияют на центральные нейрогуморальные[30] механизмы организма детей при участии эпигенетических механизмов.

Нейрогуморальная регуляция поддерживает постоянство внутренней среды организма в меняющихся условиях окружающей среды.

Одним из примеров нейрогуморальной регуляции может служить временное усиление организма в экстремальных ситуациях, когда «стрессовые» нервные импульсы из головного мозга передаются надпочечникам, а те выбрасывают в кровь гормон адреналин, который в результате последующего многоступенчатого процесса производит дополнительную стимуляцию мышц тела человека или животного.

Крысы, как и многие другие млекопитающие, периодически вылизывают потомство, это является высшим проявлением заботы и социализации. В ряде исследований было показано, что новорожденные крысята, у которых матери были заботливыми в первые недели после рождения, по мере взросления имеют более адекватную реакцию на стресс. Также у них выявляется большее количество рецепторов к кортизолу в гиппокампе и менее выраженная экспрессия гена CRF, ответственного за продукцию КРГ в гипоталамической зоне мозга. Животные, не получавшие должной материнской заботы, проявляли противоположные качества – повышенную реактивность ГГАО при стрессе. Когда крысят переносили из клетки от плохих матерей, не проявляющих заботы о потомстве, в клетку к хорошим матерям, это восстанавливало устойчивость ГГАО у крысят, что говорит об эпигенетическом механизме данного эффекта.

В серии экспериментов было показано, что в гиппокампах крысят ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор, выявляет различия в профиле метилирования ДНК в промоторной части в зависимости от присутствия или отсутствия материнской заботы. Была обнаружена также разница в степени ацетилирования гистонов в составе хроматина клеток мозга крысят, получавших разную материнскую заботу. Эти различия возникали на ранних стадиях постнатального развития и сохранялись в течение всей жизни животных, показывая, как эпигенетическое программирование в начале развития влияет на здоровье и поведение в будущем.