Книга Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

В ходе развития эмбриона определенные отцовские гены часто способствуют экспрессии большой и эффективной плаценты, ведь именно этот орган питает эмбрионы. Вот почему при пузырном заносе, когда весь генетический материал поступает от отца, развивается аномальная и очень крупная плацента.

Отключение посредством включения

Среди генов, кодирующих белки, импринтингу подвергаются немногие. У мышей таких генов около 1402. Они образуют кластеры из 2-12 генов. Многие из этих кластеров довольно похожи на аналогичные кластеры, существующие в человеческом геноме3. Кстати, у сумчатых количество генов, подвергающихся импринтингу, гораздо ниже, ведь эти животные кормят свое потомство в утробе относительно недолго4.

Определяющий компонент каждого такого кластера — область мусорной ДНК, которая управляет экспрессией генов, кодирующих белки. Этот определяющий компонент называется областью, контролирующей импринтинг (ОКИ, imprinting control element, ICE). Представьте, что вам надо осветить комнату при помощи двенадцати лампочек. Если вы хотите менять уровень освещенности, можно использовать лампочки с разной светимостью и отдельные выключатели для каждой. Но это довольно трудоемкий способ контролирования общего уровня освещенности. Лучше организовать всю эту дюжину лампочек в единую цепь и управлять ими одновременно — с помощью обычного выключателя или реостата (если вам хочется большей плавности).

ОКИ действует как общий реостат, однако тут есть небольшое отличие от нашей электрической аналогии. ОКИ играет важную роль благодаря тому, что она способствует экспрессии длинной некодирующей РНК. Эта РНК способна подавлять экспрессию генов окружающего кластера. По сути, импринтинг зависит от двух типов мусорной ДНК: геномных областей, контролирующих импринтинг, и тех длинных некодирующих РНК, на которые ОКИ оказывают контролирующее действие. Если в определенном кластере включается длинная некодирующая РНК, она подавляет экспрессию входящих в этот кластер генов, кодирующих белки. С другой стороны, если длинная некодирующая РНК, управляемая ОКИ, подавляется, то гены кластера, кодирующие белки, могут активироваться.

Импринтинг в высочайшей степени зависит от мусорной ДНК и ее общения с эпигенетической системой. Область, контролирующую импринтинг, можно эпигенетически модифицировать. Экспрессия длинной некодирующей РНК зависит от того, метилирована ли ДНК в области, контролирующей импринтинг. Если метилирована, то это препятствует экспрессии данной некодирующей РНК. Если же ОКИ избежала метилирования, эта длинная некодирующая РНК все же будет экспрессироваться. В сущности, тут идут взаимозависимые процессы. Если длинная некодирующая РНК экспрессируется, то гены, расположенные в кластере на той же хромосоме, будут подавляться. Если же длинная некодирующая РНК не экспрессируется, гены, расположенные в кластере на той же хромосоме, будут включаться. Длинная некодирующая РНК в зонах, подвергшихся импринтингу, иногда может иметь невероятную длину, доходящую до 1 миллиона нуклеотидных оснований: ошеломляющая цифра5.

К сожалению, мы пока довольно поверхностно разбираемся в конкретных механизмах, используемых длинной некодирующей РНК для подавления экспрессии близлежащего кластера генов. Здесь тоже наверняка не обошлось без эпигенетической системы, которая помогла внести репрессивные эпигенетические модификации в гены, кодирующие белки. Если в развивающемся эмбрионе подавляются ключевые эпигенетические гены (скажем, главный репрессор, с которым мы познакомились в главе 9), некоторые из генов, подвергшихся импринтингу, экспрессируются, хотя при обычных условиях они бы оставались в выключенном состоянии6. И это верно не только для главного репрессора. Выключение других эпигенетических генов, порождающих репрессивные гистонные модификации, оказывает похожее воздействие7,8. Это лишний раз показывает, какую важную роль играет эпигенетическая система в выполнении инструкций, содержащихся в длинной некодирующей РНК. Вероятно, такие процессы происходят благодаря тому, что длинная некодирующая РНК привлекает соответствующие ферменты к кластеру, подвергшемуся импринтингу, тем самым таргетируя гистонные модификации генов, кодирующих белки.

Эпигенетические модификации есть и в самой ОКИ. Как и следовало ожидать, при метилировании ДНК в области, контролирующей импринтинг, именно гистонные модификации непосредственно влияют на отключение генов. Если же ОКИ не метилирована, то эти гистонные модификации влияют на включение генов. Характер распределения эпигенетических модификаций в ОКИ — один и тот же и во всей ДНК, и в ее гистонах9.

В ходе импринтинга определяющим фактором является то, метилирована ли мусорная ДНК, образующая эту область. Высказываются предположения, что сам процесс метилирования областей, контролирующих импринтинг, возник, когда подавление близлежащих паразитических элементов (мы описывали такие элементы в главе 4) стало распространяться и на соседние зоны. Возможно, это создало преимущество с точки зрения приспособленности, поэтому в ходе естественного отбора такая особенность передалась и последующим поколениям10. Но вот один интригующий факт. У самых примитивных млекопитающих — яйцекладущих существ вроде утконоса и ехидны — необычно мало паразитических элементов близ тех регионов генома, где мы могли бы ожидать найти области, контролирующие импринтинг у более высокоразвитых млекопитающих11.

Как провести импринтинг заново

Но каким же образом характер метилирования закрепляется в ОКИ современных млекопитающих и передается из поколения в поколение? Ведь он не зависит от различий в ДНК-последовательностях между геномами, унаследованными от матери и отца. Как же он укореняется в геноме? Допустим, женщина унаследует зоны, подвергшиеся импринтингу, от своего отца. В них ОКИ особым образом метилированы/не метилированы: характер метилирования подтверждает, что она унаследовала этот участок генома от своего папаши. Но если она передаст ту же импринтированную зону своему отпрыску, все следы отцовского импринтинга неизбежно сотрутся. На смену им придет характер метилирования, показывающий, что он унаследован от матери.

На первый взгляд кажется, что тут полно внутренних противоречий. Возможно, в этой путанице легче разобраться, если вновь обратиться к миру мюзиклов. Речь пойдет уже не об Оскаре Хаммерстайне, а о Хэле Дэвиде — поэте-песеннике, который долгое время сотрудничал с композитором Бертом Бакараком. Именно они сочинили песенки для киномюзикла 1973 года «Потерянный горизонт». Одна из них стала весьма известной. В ней есть полезная для нас идея: «Мир — круг без начала и конца». Процессы развития гораздо легче представить себе именно как такие бесконечные круги, а не как прямые линии. Такой цикл «надень—сними—надень», свойственный возникновению ОКИ, подвергающейся импринтингу, схематически показан на рис. 10.2. Мы видим, что яйцеклетки всегда передают потомству материнскую картину метилирования ОКИ. Такой же процесс позволяет сперматозоиду всегда передавать потомству отцовскую картину метилирования.