Книга Нестрашная книга о раке. Книга-ориентир для тех, кто ищет информацию и поддержку - Полина Шило

назад профессии «биоинформатик» еще не было, а сейчас это одна из топовых околобиологических специальностей. То, чем они занимаются, похоже на то, чем занимаются программисты.

Основная задача биоинформатика заключается в том, чтобы обработать этот текст расшифрованной ДНК, понять, какие биологические события происходят в опухоли, и отделить эти события от «шума», который неизбежно присутствует в данных. После обработки файлов биоинформатик передает эстафету молекулярному биологу. Тот оценивает, какие биологические события являются более или менее значимыми, какие научные публикации есть на эту тему, и готовит отчет с интерпретацией этих находок.

Если говорить о текущих тенденциях применительно к NGS, то мы видим два тренда.

• NGS сейчас стремительно дешевеет, и скорость выполнения теста увеличивается, поэтому со временем NGS будет все более и более доступным, более и более рутинным.

• Количество таргетных препаратов, которые мы можем назначить прицельно к найденным поломкам, растет не менее стремительно.

Может возникнуть закономерный вопрос: а есть ли это все в России? Отвечаю: у нас есть очень приличные лаборатории, которые делают полногеномное секвенирование и точно так же готовят для врача отчет с готовой интерпретацией. И нельзя сказать, что «за рубежом тесты хорошие, а у нас плохие»: как в России, так и за рубежом есть лаборатории хорошие и не очень хорошие.

Другой важный вопрос заключается в том, что делать с результатами NGS. Для того чтобы можно было действительно принимать медицинские решения на основании NGS, нужна отдельная инфраструктура и широкий доступ к таргетным препаратам и к клиническим исследованиям. В 2021 году оптимизма на эту тему, к сожалению, было больше, чем в июле 2022 года.

Но у нас в стране очень многое по-прежнему доступно, и у врачей уже есть механизмы, как назначить пациенту нестандартное лечение на основании NGS, причем оно может быть даже бесплатным.

9.2. CAR-T клетки

Эта технология совершила прорыв в лечении некоторых онкогематологических заболеваний. Давайте разберемся, как она работает.

В нашем организме есть иммунные клетки – Т-клетки, которые по поверхностным антигенам распознают, какие клетки чужеродны для нас. Когда Т-клетка обнаруживает чужеродный антиген, она посылает сигналы другим иммунным клеткам, и они вместе помогают избавиться от клеток с этим антигеном.

Рис. 20. Механизм действия CAR-T клеток

Эти Т-клетки можно отфильтровать из крови пациента, а затем в лаборатории провести с ними модификации.

Модификация заключается в том, чтобы научить эти клетки распознавать опухоль и с помощью иммунной системы уничтожить ее. Для этого модифицируют Т-клеточный рецептор (именно он занимается распознаванием) и на выходе получают СAR-T клетки – клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR – chimeric antigen receptor).

После модификаций эти клетки вводятся обратно в организм человека и начинают работать против опухоли.

Часто при этом происходит бурная иммунная реакция, и сопровождение пациентов на этой терапии – дело не из простых. Зато этот метод лечения дает шанс больным, которые раньше были практически обречены, – например, пациентам с рецидивом острого лимфобластного лейкоза после аллогенной трансплантации костного мозга.

Несмотря на то что сам механизм звучит невероятно круто, в нем есть ряд трудностей. Начнем с того, что каких-то ощутимых успехов при применении технологии CAR-T удалось добиться только для лечения некоторых онкогематологических заболеваний (в частности, В-клеточных лейкозов и лимфом). При таких диагнозах CAR-T клетки учат распознавать маркер CD-19, и результаты бывают очень хороши, но и в этом случае такая терапия назначается пациентам лишь тогда, когда все другие опции себя исчерпали.

Для лечения других заболеваний (например, рака молочной железы, рака толстой кишки, и так далее) разработки ведутся, но пока ничего многообещающего, к сожалению, нет.

В целом эта процедура очень сложна в реализации, стоит космических денег и недоступна в большинстве стран мира. В нашей стране CAR-T клеточную терапию делали более-менее на потоке в одном центре и второй был на подходе, но конкретно для России проблема заключается в том, что для этого метода требуется зарубежное оборудование, и на текущий момент (июль 2022 года) специалисты испытывают с этим большие трудности – надеюсь, со временем проблемы окажутся преодолимыми.

Сложность процедуры обусловлена тем, что CAR-T клетки для каждого пациента изготавливаются индивидуально из его же клеток. Если бы удалось сделать универсальные клетки, которые можно было бы перелить всем пациентам, то это, вероятно, отчасти решило бы проблему дороговизны данной технологи. Такие исследования сейчас ведутся, но многообещающих результатов пока еще нет.

9.3. Генная терапия

В случае CAR-T терапии мы забираем у человека клетки, модифицируем их в пробирке, а дальше возвращаем обратно в организм. А есть ли способ «отредактировать» клетки непосредственно в организме человека?

С рабочими онкологическими примерами применения данной технологии дела обстоят несколько туго, так что в качестве примера я расскажу о лечении методом генной терапии другой болезни – спинальной мышечной атрофии (СМА). СМА – это редкое генетическое заболевание, при котором поражаются двигательные нейроны спинного мозга. Это приводит к прогрессирующей атрофии и параличу мышц. Чаще всего СМА проявляется в детском возрасте, и буквально несколько лет назад дети с этой болезнью (особенно с ее тяжелым подтипом) были обречены.

Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1 – этот ген кодирует белок SMN, который нужен для правильной работы двигательных нейронов. В последние годы появились варианты генной терапии этого заболевания. Первым препаратом, одобренным по этому показанию, оказался нусинерсен (пусть вас не смущает название – следующий препарат, о котором мы будем говорить, звучит еще более дико). Он взаимодействует с м-РНК, которая ответственна за синтез белка SMN, в результате чего синтезируется полноценный активный белок. Стоимость такого лечения баснословна, особенно учитывая, что это будет регулярная пожизненная терапия, уже, по сути, генная (хотя она и не затрагивает непосредственно ген SMN1).

А сейчас для лечения СМА появилось кое-что еще более крутое, и это кое-что называется «онасемноген абепарво-век» (я же обещала дать еще более дикое название – вот, собственно, и оно!). Этот препарат является уже, по сути, функциональной копией гена SMN1, которая доставляется внутрь клетки, становится частью ДНК и обеспечивает продукцию функционального белка SMN!

Чтобы встроить эту копию гена в ДНК пациента, ученые прибегли к помощи вирусов. Это особенность вирусов – они могут встраиваться в геном некоторых клеток человека (почему, например, пока еще нельзя вылечить ВИЧ полностью, а можно только подавить его? Отчасти поэтому!). Но в данном случае этой особенностью вирусов специалисты воспользовались во благо и встроили ген SMN в вирус, который не является патогенным для человека. С помощью вируса ген встраивается