Книга ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

Одновременно со стремительным падением стоимости полногеномного секвенирования и ее приближением к отметке в тысячу долларов росли амбиции ученых, планировавших крупномасштабные популяционные исследования. Речь шла уже не об идентификации отдельных генов, а об обеспечении проекта комплексного геномного здравоохранения. Примеры таких проектов ранее уже существовали: рассмотренный выше FarGen (Фарерские острова), Genomics England (финансируемая правительством Великобритании программа по секвенированию ДНК 100 тысяч пациентов), Precision Medicine Initiative (Инициатива в сфере точной медицины) в США. Первое поколение исследователей генома, включающее академические и коммерческие организации, зачастую сосредоточивалось на изучении одного гена или одного заболевания. Сегодня секвенирование ДНК и анализ геномов настолько усовершенствовались, что медицинские и фармацевтические компании могут вынашивать идеи крупномасштабных проектов по секвенированию геномов сотен тысяч человек в поискахмельчайших генетических мутаций, влияющих на наш разум, состояние организма и долголетие.

В 2015 году президент Обама официально объявил в Белом доме о старте проекта «Инициатива в сфере точной медицины»

Хотя сегодня мы значительно лучше представляем себе генетическую подоплеку распространенных болезней, чем до реализации проекта «Геном человека», пока мы выиграли лишь одну битву, но не войну в целом. С 2007 года были достоверно установлены ассоциации примерно с сотней генов и других участков генома, при которых у человека могут развиться воспалительные заболевания кишечника. Эта информация оказалась очень полезной, но встал другой вопрос: какие гены наиболее важны? Теперь исследователям требовалось проанализировать список наиболее актуальных и интересных «генов-подозреваемых», и практически каждый из этих генов может стать потенциальной терапевтической мишенью. Хуже того, почти половина ассоциаций, которые можно воспроизвести экспериментально, находятся вне генов, в плохо изученных «пустынных» регионах генома. В некоторых случаях такие генетические варианты нарушают работу регуляторных участков, влияя на работу генов, расположенных очень далеко. Более того, совокупность всех генов, которые ассоциированны с тяжелыми соматическими заболеваниями, например болезнью Крона или диабетом, составляет малую долю всех генетичеких изменений у конкретного человека. Эта досадная неопределенность часто именуется термином, напоминающим заглавие детективного романа: «скрытая наследуемость». Мне грустно об этом говорить, но генетические находки не так хорошо помогают нам понять биологию заболеваний, как нам хотелось. Еще один пример – шизофрения, проблема, крайне актуальная для моей семьи. Однако генетические исследования этой болезни весьма сумбурны. В 1988 году группа лондонских ученых объявила, что в ходе анализа сцеплений им удалось картировать доминантный ген шизофрении, расположенный в 5-й хромосоме. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале Nature, равно как и результаты дальнейших исследований, безапелляционно развенчавших это заявление. Давайте перенесемся вперед на двадцать пять лет: представители нового поколения исследователей объединились, чтобы проанализировать миллионы последовательностей у тысяч пациентов в поисках таких аллелей, которые связаны с риском развития шизофрении. На начальном этапе исследований в нем участвовало шесть тысяч пациентов, затем 20 тысяч, но увеличение испытуемых не приблизило нас к пониманию проблемы. Расширенное исследование 110 тысяч больных и добровольцев из контрольной группы показало, что на подобные ассоциации указывает около сотни маркеров ДНК. Наиболее сильный маркер связан с геном четвертого фактора системы комплемента (C4), более известного своей ролью в реализации протективных свойств врожденного иммунитета, но, что весьма интересно, выполняющего совершенно иную функцию, приводя к мутациям, изменяющим нейронную сеть и влияющим на синаптическую пластичность, необходимое условие для обучения и памяти. По-видимому, чем активнее этот ген, тем выше риск развития шизофрении.

Вполне возможно, что это и есть ключевая подсказка о сути патогенетического пути развивития шизофрении, но позволит ли она фармацевтам подступиться к созданию лекарства от этой болезни? Я отчаянно надеюсь, что так и будет. Все, о чем я сейчас говорю, всего лишь одно из проявлений фундаментальной проблемы, которая касается исследования всевозможных генетических заболеваний: как редких, так и распространенных. Как только мы найдем все или почти все аллели, обусловливающие эти болезни, возникнет другой вопрос: что делать дальше?

Иногда генетические болезни можно излечить без помощи новейших препаратов или специальной терапии, а просто поняв базовую причину такого заболевания. Возьмем, к примеру, один из наиболее изученных врожденных дефектов метаболизма, тот самый, из-за которого на некоторых продуктах, особенно на бутылках с газировкой, мелким шрифтом предупреждают: содержит фенилаланин. Фенилаланин – это аминокислота (один из основных первокирпичиков, слагающих белки), которая не усваивается людьми с генетическим расстройством под названием фенилкетонурия (ФКУ).

Эта история началась в Норвегии в 1934 году. Молодая мама была полна решимости выяснить, что же не так с двумя ее детьми четырех и семи лет, которые, казалось бы, родились совершенно здоровыми. Старший был плохо приучен к горшку и едва выговаривал несколько слов, а уж о полноценных предложениях не шло и речи. Врач и биохимик Асбьерн Феллингвыявил у этих детей любопытную биохимическую аномалию: у них в моче было слишком много фенилаланина. Асбьерн Феллинг обнаружил еще тридцать четыре таких случая в двадцати двух семьях по всей Норвегии и понял, что столкнулся с генетическим заболеванием.

На сегодняшний день уже известно, что ФКУ обусловлена мутацией в гене фенилаланингидроксилазы – это фермент, преобразующий фенилаланин в другую аминокислоту, тирозин. Это редкое наследственное заболевание, имеющее аутосомно-рецессивный путь передачи, в Северной Америке встречается примерно 1 раз на 10 тысяч человек. У детей, страдающих этой болезнью, фенилаланин накапливается в крови, тормозит развитие мозга и приводит к тяжелому отставанию в умственном развитии. Предотвратить заболевание просто: дети с ФКУ вырастают нормальными, если с самого рождения живут на диете, бедной фенилаланином, то есть с минимальным содержанием белка и без искусственно подслащенных напитков. Принципиально важно как можно раньше, лучше после рождения выяснить, рискует ли ребенок заболеть ФКУ. Роберт Гатри разработал простой анализ крови, позволяющий определить уровень фенилаланина, и неустанно продвигал его, пока анализ не вошел в стандартную практику медицинского скрининга. С 1966 года в США у каждого новорожденного берут анализ крови из пятки и проверяют уровень фенилаланина. Тест Гатри, при котором не проверяется ни единой «буквы» ДНК, ежегодно позволяет выявить у миллионов младенцев редкие генетические заболевания, в том числе ФКУ. До появления этого анализа 1 % всех случаев умственной отсталости в США связывали с ФКУ; теперь выявляется всего несколько случаев в год.

К сожалению, не по всем болезням и не во всех штатах проводится такой скрининг. В 2005 году Джим Келли, бывший квотербек в команде «Буффало Биллз» (американский футбол), и его жена Джил потеряли сына Хантера, который скончался от редкого генетического расстройства – болезни Краббе. Подобное заболевание показано в фильме «Масло Лоренцо», оно поддается лечению при условии ранней диагностики. Семья Келли основала фонд «Надежда Хантера», позволивший собрать миллионы долларов на исследование болезни Краббе и более полный скрининг новорожденных. Однако в масштабах такого огромного государства, как США, лишь в Нью-Йорке и еще нескольких штатах младенцев обязательно проверяют на болезнь Краббе, что является весьма постыдным фактом.