Книга Царь всех болезней. Биография рака - Сиддхартха Мукерджи

В 1910 году Томас Хант Морган, эмбриолог из Колумбийского университета в Нью-Йорке, наконец ответил на этот вопрос. Подобно Менделю, Морган был пылким селекционером, только разводил не горох, а плодовых мушек, дрозофил, сотнями выращивая их на подгнивших бананах в «Мушиной комнате» на окраине университетского кампуса. Как и Мендель, он, в свою очередь, обнаружил, что наследственные признаки передаются в поколениях мушек неделимыми единицами — например, цвет глаз и узор на крылышках передавались от родителей к отпрыскам в чистом виде, не смешиваясь.

Морган сделал и еще одно наблюдение. Он обратил внимание, что некоторые редкие черты, например, белоглазость, по природе сцеплены с полом мушки: белоглазость встречалась исключительно у самцов. Однако Морган знал, что «маскулинность» — наследование пола — связана с хромосомами. Итак, выходило, что гены переносятся хромосомами, нитчатыми структурами, обнаруженными Флеммингом три десятка лет назад. Многие первоначальные наблюдения Флемминга по поводу хромосом мгновенно обрели для Моргана новый смысл. Во время деления клетки хромосомы удваиваются, а вместе с ними удваиваются и гены, тем самым передаваясь от клетки к клетке, от организма к потомкам. Хромосомные нарушения вызывают нарушения деления и развития у морских ежей, а значит, за это отклонение ответственны аномальные гены. В 1915 году Морган предложил важнейшую поправку к теории наследственности, созданной Менделем: гены переносятся хромосомами. Именно переход хромосом в новые клетки во время деления и позволяет генам передаваться от родительской клетки к дочерним.

Третий прорыв в представлении о генах был сделан в исследовании Освальда Эвери, бактериолога из Нью-Йоркского университета Рокфеллера. Мендель обнаружил, что гены способны передаваться от поколения к поколению; Морган доказал, что они переносятся хромосомами. В 1926 году Эвери открыл, что у некоторых видов бактерий гены способны передаваться еще и латерально — от бактерии к ее соседке. Даже мертвые, неактивные бактерии — конгломерат химических соединений — могли передавать живым бактериям генетическую информацию. Отсюда напрашивался вывод, что за перенос генов ответственно какое-либо неактивное химическое вещество. Эвери разделил убитых высокой температурой бактерий на химические составляющие и в поисках переносчика генов принялся тестировать каждый компонент по отдельности. В результате этих исследований Эвери и его исследовательская группа в 1944 году сообщили, что гены переносятся одним конкретным соединением — дезоксирибонуклеиновой кислотой, или ДНК. То, что ученые считали чем-то вроде клеточного балласта без какой бы то ни было конкретной функции — «глупой молекулой», как пренебрежительно назвал ее биолог Макс Дельбрюк, — оказалось центральным переносчиком генетической информации в клетке, наименее глупой молекулой во всем химическом мире.

В середине 1940-х годов, через тридцать лет после того как изобрели термин, молекулярная природа гена несколько прояснилась. Функционально ген являлся единицей наследования, переносящей биологический признак от одной клетки к другой или от поколения к поколению. Физически гены существовали в клетках в форме хромосом, а химически — состояли из ДНК, дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Однако ген всего лишь переносит информацию. Функциональное, физическое и химическое понимание природы гена взывало и о понимании механизма действия: как именно генетическая информация считывается в клетке? Что именно делают гены — и как они это делают?

В поисках ответа на все эти вопросы Джордж Бидл, студент Томаса Моргана, перешел от излюбленных его наставником плодовых мошек к еще более примитивному организму — слизистой плесени. В сотрудничестве с биохимиком Эдуардом Тейтумом из Стэнфордского университета Бидл открыл, что гены переносят инструкции для синтеза белков — сложных многомерных молекул, являющихся основными рабочими структурами клетки.

Белки, как обнаружили исследователи в 1940-е годы, исполняют множество клеточных функций. Они образуют энзимы — катализаторы, ускоряющие жизненно необходимые для клетки биохимические реакции; служат рецепторами для других белков или иных молекул, отвечающих за перенос сигнала от одной клетки к другой; строят структурные компоненты клетки, например молекулярный скелет, позволяющий клетке занимать в пространстве ту или иную конфигурацию, а также регулируют работу других белков, тем самым создавая в клетке крошечные цепи событий, координирующие ее жизненный цикл.

Бидл и Тейтум обнаружили, что ген «работает», обеспечивая схему для построения белка. Белок — это реализованный ген, механизм, построенный по заданному геном чертежу. Однако белки не строятся напрямую из генов. В конце 1950-х годов Жак Моно и Франсуа Жакоб в Париже, Сидней Бреннер и Мэтью Мезельсон в Калифорнийском технологическом институте и Фрэнсис Крик в Кембридже обнаружили, что для образования белка на основе гена требуется промежуточный шаг — молекула, называющаяся рибонуклеиновой кислотой, или РНК.

РНК — это рабочая копия исходной генетической схемы. Именно через нее ген транслируется в белок. Такая промежуточная копия РНК называется матрицей. Генетическая информация передается от родительской клетки дочерним в результате серии отдельных координированных этапов. Вначале локализованные в хромосомах гены удваиваются при делении и передаются дочерним клеткам, потом ген в виде ДНК преобразуется в копию РНК, а затем эта матрица РНК переводится в белковую форму. Белок, конечный продукт генетической информации, исполняет функции, заложенные в гене.

Процесс передачи внутриклеточной информации можно проиллюстрировать на примере, позаимствованном у Менделя и Моргана. У красноглазых мушек глаза красные из-за того, что у них есть ген, передающий информацию для синтеза красного пигментного белка. Каждый раз, как происходит деление клетки, создается копия этого гена, и потому он переходит от мушки к ее яйцеклеткам, а далее к ее потомкам. В клетках глаз у потомков такой красноглазой мушки этот ген «расшифровывается», то есть переводится в форму матричной РНК, которая, в свою очередь, заставляет клетку синтезировать красный пигментный белок, так что потомок красноглазой мушки тоже становится красноглазым. Любое нарушение в этом информационном потоке способно нарушить передачу признака красноглазости, что приведет к появлению мушек с бесцветными глазами.

Такой однонаправленный поток генетической информации — от ДНК к РНК, от РНК к белку — оказался универсальным для всех живых организмов, от бактерии или плесени до плодовых мушек и людей. В середине 1950-х годов биологи назвали этот принцип центральной догмой молекулярной биологии.

Век изумительных биологических открытий — от обнаружения Менделем генов в 1860 году до выделения Жаком Моно РНК-овых копий генов в конце 1950-х годов — выявил внутренние процессы жизнедеятельности нормальной клетки. Однако это практически не пролило света на жизнедеятельность раковой клетки и на причины возникновения рака — за исключением двух мучительно дразнящих моментов.

Первое такое озарение явилось из наблюдений за людьми. Врачи девятнадцатого века отмечали, что некоторые разновидности рака, например рак молочной железы и яичников, имели тенденцию встречаться в разных поколениях одной семьи. Само по себе это еще не доказывало наследственного характера болезни: ведь в семьях одинаковыми могут быть не только гены, но и привычки, вирусы, еда, подверженность воздействию тех или иных химических веществ и предрасположенность к нервным заболеваниям — все факторы, так или иначе связанные с причинами рака. Однако иногда семейная история бывала настолько яркой, что наследственный (а значит, и генетический) фактор игнорировать попросту не удавалось. В 1872 году Иларио де Гувеа, бразильский офтальмолог из Рио-де-Жанейро, лечил мальчика с редкой разновидностью глазного рака (ретинобластома) хирургическим удалением глаза. Мальчик выжил, вырос и женился на девушке, у которой в семье не встречалось рака. В их браке родилось несколько детей, причем у двух дочерей возникли ретинобластомы на обоих глазах, и обе девочки умерли. Де Гувеа описал этот случай как медицинскую загадку. Он не владел языком генетики, но для последующих наблюдателей этот случай предполагал ярко выраженный наследственный фактор, «живущий» в генах и вызывающий рак. Однако подобные случаи встречались так редко, что гипотезу было трудно проверить экспериментально, и сообщение Гувеа проигнорировали.